หลังจากการสวรรคตของพระเจ้าเจมส์ที่ 5 แห่งสกอตแลนด์พระราชบิดาของแมรี สจวตก็ได้รับการสวมมงกุฎเป็นพระราชินีนาถแห่งสกอตแลนด์ที่ปราสาทเสตอร์ลิงเมื่อวันที่9 กันยายน ค.ศ. 1543 เมื่อมีพระชนมายุได้ 9 เดือน การจัดการเสกสมรสของพระองค์กับฟรองซัวส์เป็นการสมรสแบบจับคู่ที่เกิดขึ้นในปี ค.ศ. 1548 เมื่อฟรองซัวส์มีพระชนมายุได้ 4 พรรษา เมื่อการแต่งงานได้รับการอนุมัติอย่างเป็นทางการเมื่อพระราชินีนาถแมรีมีพระชนมายุได้ 6 พรรษาพระองค์ก็ทรงถูกส่งตัวไปฝรั่งเศสเพื่อให้ได้รับการเลี้ยงดูจนกว่าที่จะทรงเสกสมรส

แม้ว่าพระราชินีนาถแมรีจะมีพระวรกายที่ค่อนข้างสูงและทรงเป็นผู้ที่พูดจาฉะฉานที่ตรงกันข้ามกับฟรองซัวส์ผู้มีพระวรกายที่เตี้ยกว่าปกติและทรงติดอ่าง พระเจ้าอองรีที่ 2 แห่งฝรั่งเศสทรงให้ความเห็นว่า “ตั้งแต่วันแรกที่ทรงพบกัน, ลูกของฉันและแมรีก็ทรงเข้ากันได้เป็นอย่างดีราวกับทรงรู้จักกันมานาน”[2]

เมื่อวันที่ 24 เมษายน ค.ศ. 1558 มกุฎราชกุมารฟรองซัวส์ก็เสกสมรสกับพระราชินีนาถแมรีซึ่งทำให้ทรงมีสิทธิในราชบัลลังก์สกอตแลนด์ และอ้างสิทธิในการครองราชบัลลังก์ของราชอาณาจักรอังกฤษโดยทางพระอัยกาของพระราชินีนาถแมรีพระเจ้าเฮนรีที่ 7 แห่งอังกฤษ แต่พระราชินีนาถแมรีและฟรองซัวส์ไม่มีพระโอรสธิดาด้วยกันซึ่งอาจจะเป็นเพราะพระสุขภาพพลามัยของฟรองซัวส์ที่ไม่ไคร่แข็งแรงนักและจากการที่มีปัญหาที่พระอัณฑะไม่ได้เลื่อนลงมาตามปกติ (Undescended testicle)[3]